Der Name stammt von seiner Lage als Hauptachse zum Dom hin. Bis in das 15. Jahrhundert wurde sie aber Marktstraße genannt, da dort der tägliche Markt stattfand,
sowie Jahrmärkte veranstaltet wurden.
Der Bereich um den Grafeneckart hieß bis ins 12. Jahrhundert Grafenbann und später Jauffertsmarkt. Der Name Domstraße bürgerte sich erst im 17. Jahrhundert ein.